Kanser

Ketojenik diyetin, juvenil sinjenik yüksek dereceli gliomada mebendazol ve devimistatın tedavi etkinliğini artıran metabolik bir araç olarak işlevi  

Çocukluk çağı yüksek dereceli gliomaları (HGG'ler), kötü prognozlu ve tedaviye bağlı önemli toksisiteye sahip agresif beyin tümörleridir. Glioma hücreleri büyük ölçüde glikoz ve glutamin metabolizmasına bağımlı olduğundan, araştırmacılar ketojenik diyetin (KD) iki metabolik ilacın etkilerini artırıp artırmayacağını araştırdılar: antiparaziter ve antikanser aktiviteli bir ilaç olan mebendazol (MBZ) ve mitokondriyal metabolizma inhibitörü olan devimistat (CPI-613). Bu preklinik çalışmada, yüksek derecede invaziv VM-M3 modeli ve invaziv olmayan CT-2A modeli de dahil olmak üzere, yüksek dereceli gliomanın juvenil sinjenik fare modelleri ve insan çocukluk çağı glioma hücre hattı SF-188 kullanılmıştır.

Genç farelere gliyoma hücreleri implante edildi ve vücut ağırlığını korurken beslenme ketozunu indüklemek üzere tasarlanmış standart bir diyet veya serbest ketojenik diyetle beslendi. MBZ, ketojenik diyetle birlikte haftada üç gün üst üste uygulandı, devimistat ise haftada bir veya iki kez enjeksiyon yoluyla verildi. Tümör ilerlemesi biyolüminesans görüntüleme ile değerlendirildi ve ayrıca sağkalım, histoloji, ilaç dağıtımı ve metabolik yol etkileri de incelendi.

Önemli bulgular

• Ketojenik diyetin etkileri: KD, standart bir diyete kıyasla kan şekerini düşürdü, β-hidroksibutirat (BHB) seviyelerini artırdı, glikoz keton indeksini (GKI) düşürdü ve tümör invazyonunu azalttı.
• MBZ + KD: Mebendazol (MBZ) ile KD'nin birleştirilmesi, tek başına KD'ye kıyasla tümör büyümesini ve invazyonunu azaltırken yaşam süresini uzattı.
• Devimistat + KD: Devimistat, in vitro ortamda tümör büyümesini azalttı ancak in vivo ortamda yalnızca KD ile birlikte kullanıldığında etkili oldu ve bu kombinasyon en düşük tümör yükünü üretti.
• Hayatta kalma: Hem MBZ + KD hem de devimistat + KD, CT-2A gliom modelinde yaşam süresini önemli ölçüde uzattı.
• mekanizmalar: MBZ, glikoz ve glutamin metabolizması belirteçlerini azaltırken, hem MBZ hem de devimistat insan pediatrik gliyoma hücrelerinin çoğalmasını engelledi.
• Güvenlik: KD vücut ağırlığının korunmasına yardımcı oldu ve MBZ ile ilişkili belirgin karaciğer toksisitesine dair hiçbir kanıt gözlemlenmedi.

Sonuç

Bu preklinik çalışma, ketojenik metabolik tedavinin, glikoz ve glutamin metabolizmasını hedefleyerek, tümör invazyonunu azaltarak ve sağkalımı iyileştirerek, juvenil gliom modellerinde MBZ ve devimistatın terapötik etkilerini artırabileceğini öne sürmektedir. Bununla birlikte, bulgular hücre ve hayvan modelleriyle sınırlıdır ve tüm pediatrik HGG alt tipleri için geçerli olmayabilir. Klinik uygulamaya geçmeden önce daha fazla mekanistik çalışma ve ek modellerde doğrulama gereklidir.