Cancer

Ketogen diet som metabolisk vehikel som förstärker den terapeutiska effekten av mebendazol och devimistat vid juvenilt syngeniskt höggradigt gliom  

Pediatriska höggradiga gliom (HGG) är aggressiva hjärntumörer med dåliga resultat och betydande behandlingsrelaterad toxicitet. Eftersom gliomceller är starkt beroende av glukos- och glutaminmetabolism undersökte forskare om en ketogen diet (KD) kunde förstärka effekterna av två metaboliska läkemedel: mebendazol (MBZ), ett antiparasitiskt läkemedel med cancermotverkande aktivitet, och devimistat (CPI-613), en hämmare av mitokondriell metabolism. Denna prekliniska studie använde juvenila syngena musmodeller av höggradiga gliom, inklusive den höginvasiva VM-M3-modellen och den icke-invasiva CT-2A-modellen, samt den humana pediatriska gliomcellinjen SF-188.

Juvenila möss implanterades med gliomceller och utfodrades antingen med en standardkost eller en ad libitum ketogen kost utformad för att bibehålla kroppsvikten samtidigt som den inducerade näringsketos. MBZ administrerades tillsammans med den ketogena kosten tre dagar i veckan i följd, medan devimistat administrerades genom injektion en eller två gånger i veckan. Tumörprogression bedömdes med bioluminescensavbildning, och överlevnad, histologi, läkemedelsleverans och effekter på metabola vägar utvärderades också.

Viktiga resultat

• Effekter av ketogen diet: KD minskade blodsockernivåerna, ökade nivåerna av β-hydroxibutyrat (BHB), sänkte glukosketonindexet (GKI) och minskade tumörinvasion jämfört med en standardkost.
• MBZ + KD: Kombination av mebendazol (MBZ) och KD minskade tumörtillväxt och invasion samtidigt som den förlängde överlevnaden jämfört med enbart KD.
• Devimistat + KD: Devimistat minskade tumörtillväxt in vitro men visade effekt in vivo endast i kombination med KD, där kombinationen gav den lägsta tumörbördan.
• Överlevnad: Både MBZ + KD och devimistat + KD förlängde signifikant överlevnaden i CT-2A-gliommodellen.
• Mekanismer: MBZ minskade markörer för glukos- och glutaminmetabolism, medan både MBZ och devimistat hämmade proliferation av humana pediatriska gliomceller.
• Säkerhet: KD hjälpte till att bibehålla kroppsvikten, och inga tecken på uppenbar MBZ-relaterad levertoxicitet observerades.

Slutsats

Denna prekliniska studie tyder på att ketogen metabolisk behandling kan förstärka de terapeutiska effekterna av MBZ och devimistat i modeller av juvenilt gliom genom att rikta in sig på glukos- och glutaminmetabolism, minska tumörinvasion och förbättra överlevnaden. Resultaten är dock begränsade till cell- och djurmodeller och kanske inte gäller alla pediatriska HGG-subtyper. Ytterligare mekanistiska studier och validering i ytterligare modeller behövs innan klinisk översättning.