Metaboliskt syndrom, psykiatriska störningar, neurologi

β-hydroxibutyrat är en metabolisk regulator av proteostas i den åldrade hjärnan och Alzheimers sjukdom

Bakgrund

Åldrande och neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom (AD), kännetecknas av ackumulering av felveckade och olösliga proteiner.

Denna studie undersökte rollen av ketonkroppen β-hydroxibutyrat (BHB) som en metabolisk regulator av proteinhomeostas (dvs. proteostas) och dess förmåga att främja elimineringen av patologiska proteiner i hjärnan.

Metoder

Forskningen inkluderade in vitro, in vivo (möss) och nematodmodeller och inkluderade proteomanalys och masspektrometri för att identifiera proteiner som påverkas av BHB. Möss administrerades en ketonester för att höja BHB-nivåerna och bedöma dess inverkan på proteinlöslighet och clearance i hjärnan.

Viktiga resultat

• BHB främjade proteinclearance: BHB inducerade selektivt olösligheten och clearancen av patogena proteiner, såsom amyloid-β, ett kännetecken för Alzheimers sjukdom.
• Mekanism oberoende av kemisk modifiering: BHB-driven proteininsolubilisering berodde inte på kovalent proteinmodifiering, pH-förändringar eller laddning av lösta ämnen, vilket tyder på en direkt metabolisk effekt.
• Validering i djurmodeller:
  • Hos möss reducerade administrering av BHB via en ketonester neurodegenerationsrelaterade proteiner i hjärnan.
  • I C. elegans-modeller av amyloid-β-aggregation minskade BHB proteotoxicitet, vilket förbättrade cellulär funktion.

• Metabolisk koppling till proteostas: BHB:s effekt på proteinclearance parallellt med naturliga mekanismer inducerade av fasta, såsom autofagi, vilket tyder på att ketonkroppar kan fungera som metaboliska regulatorer av proteinhomeostas.
• Terapeutisk potential: Dessa fynd belyser BHB:s terapeutiska potential för neurodegenerativa sjukdomar, där patologisk proteinackumulering bidrar till sjukdomsprogression.

Slutsats

Denna studie identifierar en tidigare okänd roll för BHB för att reglera proteinhomeostas i hjärnan, vilket visar dess förmåga att rensa felveckade proteiner kopplade till åldrande och Alzheimers sjukdom. Genom att utnyttja ketonmetabolism kan BHB-baserade interventioner ge ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för neurodegenerativa sjukdomar.