Метаболический синдром, Психиатрические расстройства, Неврология

β-гидроксибутират является метаболическим регулятором протеостаза в мозге у пожилых людей и при болезни Альцгеймера.

Предыстория

Старение и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (БА), характеризуются накоплением неправильно свернутых и нерастворимых белков.

В данном исследовании изучалась роль β-гидроксибутирата кетонового тела (БГБ) как метаболического регулятора гомеостаза белков (т.е. протеостаза) и его способность способствовать выведению патологических белков из мозга.

методы

Исследование включало in vitro, in vivo (мыши) и модели нематод, а также протеомный анализ и масс-спектрометрию для идентификации белков, затронутых BHB. Мышам вводили кетоновый эфир для повышения уровня BHB и оценки его влияния на растворимость и клиренс белка в мозге.

Ключевые результаты

• BHB способствовал выведению белков: BHB избирательно индуцировал нерастворимость и выведение патогенных белков, таких как амилоид-β, характерный признак болезни Альцгеймера.
• Механизм не зависит от химической модификации: нерастворимость белка, вызванная BHB, не была вызвана ковалентной модификацией белка, изменениями pH или нагрузкой растворенного вещества, что предполагает прямой метаболический эффект.
• Проверка на животных моделях:
  • У мышей введение BHB через кетоновый эфир снижало уровень белков, связанных с нейродегенерацией в мозге.
  • В моделях агрегации амилоида-β у C. elegans BHB снижал протеотоксичность, улучшая клеточную функцию.

• Метаболическая связь с протеостазом: влияние BHB на клиренс белка соответствовало естественным механизмам, вызванным голоданием, таким как аутофагия, что позволяет предположить, что кетоновые тела могут действовать как метаболические регуляторы гомеостаза белка.
• Терапевтический потенциал: эти результаты подчеркивают терапевтический потенциал BHB при нейродегенеративных заболеваниях, при которых патологическое накопление белка способствует прогрессированию заболевания.

Заключение

Это исследование выявляет ранее неизвестную роль BHB в регуляции гомеостаза белков в мозге, демонстрируя его способность очищать неправильно свернутые белки, связанные со старением и болезнью Альцгеймера. Используя метаболизм кетонов, вмешательства на основе BHB могут обеспечить новый терапевтический подход к нейродегенеративным заболеваниям.