Câncer

A dieta cetogênica como veículo metabólico para potencializar a eficácia terapêutica do mebendazol e do devimistat em glioma juvenil singênico de alto grau.  

Os gliomas pediátricos de alto grau (GAG) são tumores cerebrais agressivos com prognóstico reservado e toxicidade significativa relacionada ao tratamento. Como as células do glioma dependem fortemente do metabolismo da glicose e da glutamina, pesquisadores investigaram se uma dieta cetogênica (DC) poderia potencializar os efeitos de dois fármacos metabólicos: o mebendazol (MBZ), um antiparasitário com atividade antitumoral, e o devimistat (CPI-613), um inibidor do metabolismo mitocondrial. Este estudo pré-clínico utilizou modelos murinos singênicos juvenis de glioma de alto grau, incluindo o modelo altamente invasivo VM-M3 e o modelo não invasivo CT-2A, bem como a linhagem celular de glioma pediátrico humano SF-188.

Camundongos jovens foram implantados com células de glioma e alimentados com uma dieta padrão ou com uma dieta cetogênica ad libitum, formulada para manter o peso corporal e induzir cetose nutricional. O MBZ foi administrado juntamente com a dieta cetogênica por três dias consecutivos por semana, enquanto o devimistat foi administrado por injeção uma ou duas vezes por semana. A progressão tumoral foi avaliada por imagem de bioluminescência, e a sobrevida, a histologia, a distribuição do fármaco e os efeitos nas vias metabólicas também foram avaliados.

Principais conclusões

• Efeitos da dieta cetogênica: A dieta cetogênica reduziu a glicemia, aumentou os níveis de β-hidroxibutirato (BHB), diminuiu o índice de glicose-cetona (GKI) e reduziu a invasão tumoral em comparação com uma dieta padrão.
• MBZ + KD: A combinação de mebendazol (MBZ) com KD reduziu o crescimento e a invasão tumoral, além de prolongar a sobrevida em comparação com o uso isolado de KD.
• Devimistat + KD: O devimistat reduziu o crescimento tumoral in vitro, mas demonstrou eficácia in vivo apenas quando combinado com KD, sendo que essa combinação produziu a menor carga tumoral.
• Sobrevivência: Tanto MBZ + KD quanto devimistat + KD prolongaram significativamente a sobrevida no modelo de glioma CT-2A.
• Mecanismos: O MBZ reduziu os marcadores do metabolismo da glicose e da glutamina, enquanto o MBZ e o devimistat inibiram a proliferação de células de glioma pediátrico humano.
• Segurança: A dieta cetogênica ajudou a manter o peso corporal e não foram observadas evidências de toxicidade hepática óbvia relacionada ao MBZ.

Conclusão

Este estudo pré-clínico sugere que a terapia metabólica cetogênica pode potencializar os efeitos terapêuticos do MBZ e do devimistat em modelos de glioma juvenil, atuando no metabolismo da glicose e da glutamina, reduzindo a invasão tumoral e melhorando a sobrevida. No entanto, os resultados são limitados a modelos celulares e animais e podem não ser aplicáveis ​​a todos os subtipos de glioma de alto grau pediátrico. Estudos mecanísticos adicionais e validação em outros modelos são necessários antes da translação clínica.