Síndrome Metabólica, Transtornos Psiquiátricos, Neurologia

O β-hidroxibutirato é um regulador metabólico da proteostase no cérebro do idoso e da doença de Alzheimer

Contexto

O envelhecimento e as doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA), são caracterizadas pelo acúmulo de proteínas malformadas e insolúveis.

Este estudo investigou o papel do corpo cetônico β-hidroxibutirato (BHB) como um regulador metabólico da homeostase proteica (ou seja, proteostase) e sua capacidade de promover a eliminação de proteínas patológicas no cérebro.

O Propósito

A pesquisa incluiu modelos in vitro, in vivo (camundongos) e nematoides, e incluiu análise proteômica e espectrometria de massa para identificar proteínas afetadas por BHB. Os camundongos receberam um éster de cetona para elevar os níveis de BHB e avaliar seu impacto na solubilidade e depuração de proteínas no cérebro.

Principais conclusões

• O BHB promoveu a eliminação de proteínas: o BHB induziu seletivamente a insolubilidade e a eliminação de proteínas patogênicas, como a beta-amiloide, uma característica da doença de Alzheimer.
• Mecanismo independente de modificação química: a insolubilização de proteínas induzida por BHB não foi devida à modificação covalente de proteínas, alterações de pH ou carga de soluto, sugerindo um efeito metabólico direto.
• Validação em modelos animais:
  • Em camundongos, a administração de BHB por meio de um éster cetônico reduziu proteínas relacionadas à neurodegeneração no cérebro.
  • Em modelos de C. elegans de agregação de β-amiloide, o BHB reduziu a proteotoxicidade, melhorando a função celular.

• Ligação metabólica à proteostase: o efeito do BHB na depuração de proteínas foi paralelo aos mecanismos naturais induzidos pelo jejum, como a autofagia, sugerindo que os corpos cetônicos podem atuar como reguladores metabólicos da homeostase das proteínas.
• Potencial terapêutico: Essas descobertas destacam o potencial terapêutico do BHB para doenças neurodegenerativas, onde o acúmulo patológico de proteínas contribui para a progressão da doença.

Conclusão

Este estudo identifica um papel previamente desconhecido do BHB na regulação da homeostase de proteínas no cérebro, demonstrando sua capacidade de limpar proteínas mal dobradas ligadas ao envelhecimento e à doença de Alzheimer. Ao alavancar o metabolismo da cetona, as intervenções baseadas em BHB podem fornecer uma nova abordagem terapêutica para doenças neurodegenerativas.