Zespół metaboliczny, zaburzenia psychiczne, neurologia

β-hydroksybutyrat jest regulatorem metabolicznym proteostazy w mózgu osób starszych i chorych na chorobę Alzheimera

Tło

Starzenie się i choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba Alzheimera (AD), charakteryzują się gromadzeniem nieprawidłowo sfałdowanych i nierozpuszczalnych białek.

W badaniu tym zbadano rolę ciała ketonowego β-hydroksymaślanu (BHB) jako regulatora metabolicznego homeostazy białek (tzn. proteostazy) i jego zdolność do wspomagania usuwania patologicznych białek z mózgu.

Metody

Badania obejmowały modele in vitro, in vivo (myszy) i nicieni, a także obejmowały analizę proteomiczną i spektrometrię masową w celu zidentyfikowania białek dotkniętych BHB. Myszom podawano ester ketonowy w celu podniesienia poziomu BHB i oceny jego wpływu na rozpuszczalność i klirens białek w mózgu.

Kluczowe wnioski

• BHB wspomaga usuwanie białek: BHB selektywnie indukuje nierozpuszczalność i usuwanie białek patogennych, takich jak β-amyloid, co jest cechą charakterystyczną choroby Alzheimera.
• Mechanizm niezależny od modyfikacji chemicznej: nierozpuszczalność białka wywołana przez BHB nie była spowodowana kowalencyjną modyfikacją białka, zmianami pH ani ładunkiem substancji rozpuszczonej, co sugeruje bezpośredni efekt metaboliczny.
• Walidacja w modelach zwierzęcych:
  • U myszy podanie BHB w postaci estru ketonowego spowodowało redukcję białek związanych z neurodegeneracją w mózgu.
  • W modelach agregacji β-amyloidu u C. elegans wykazano, że BHB zmniejsza proteotoksyczność, poprawiając funkcjonowanie komórek.

• Związek metaboliczny z proteostazą: wpływ BHB na oczyszczanie białek był zgodny z naturalnymi mechanizmami wywoływanymi przez post, takimi jak autofagia, co sugeruje, że ciała ketonowe mogą działać jako regulatory metaboliczne homeostazy białek.
• Potencjał terapeutyczny: Odkrycia te podkreślają potencjał terapeutyczny BHB w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, w których patologiczne gromadzenie się białka przyczynia się do postępu choroby.

Wniosek

Badanie to identyfikuje wcześniej nieznaną rolę BHB w regulacji homeostazy białek w mózgu, wykazując jego zdolność do usuwania nieprawidłowo sfałdowanych białek związanych ze starzeniem się i chorobą Alzheimera. Poprzez wykorzystanie metabolizmu ketonów interwencje oparte na BHB mogą zapewnić nowe podejście terapeutyczne w przypadku chorób neurodegeneracyjnych.