Metabolsk syndrom, psykiatriske lidelser, nevrologi

β-hydroksybutyrat er en metabolsk regulator av proteostase i eldre og Alzheimers hjerne

Bakgrunn

Aldring og nevrodegenerative sykdommer, som Alzheimers sykdom (AD), er preget av akkumulering av feilfoldede og uløselige proteiner.

Denne studien undersøkte rollen til ketonkroppen β-hydroksybutyrat (BHB) som en metabolsk regulator av proteinhomeostase (dvs. proteostase) og dets evne til å fremme clearance av patologiske proteiner i hjernen.

Metoder

Forskningen inkluderte in vitro, in vivo (mus) og nematodemodeller, og inkluderte proteomisk analyse og massespektrometri for å identifisere proteiner påvirket av BHB. Mus ble administrert en ketonester for å heve BHB-nivåer og vurdere dens innvirkning på proteinløselighet og clearance i hjernen.

Hovedfunnene

• BHB fremmet proteinclearance: BHB induserte selektivt uløselighet og clearance av patogene proteiner, slik som amyloid-β, et kjennetegn på Alzheimers sykdom.
• Mekanisme uavhengig av kjemisk modifikasjon: BHB-drevet proteinuoppløselighet skyldtes ikke kovalent proteinmodifikasjon, pH-endringer eller mengde oppløst stoff, noe som tyder på en direkte metabolsk effekt.
• Validering i dyremodeller:
  • Hos mus reduserte BHB-administrasjon via en ketonester nevrodegenerasjonsrelaterte proteiner i hjernen.
  • I C. elegans modeller for amyloid-β aggregering, reduserte BHB proteotoksisitet, og forbedret cellulær funksjon.

• Metabolsk kobling til proteostase: BHBs effekt på proteinclearance parallelt med naturlige mekanismer indusert av faste, slik som autofagi, noe som tyder på at ketonlegemer kan fungere som metabolske regulatorer av proteinhomeostase.
• Terapeutisk potensial: Disse funnene fremhever BHBs terapeutiske potensial for nevrodegenerative sykdommer, hvor patologisk proteinakkumulering bidrar til sykdomsprogresjon.

Konklusjon

Denne studien identifiserer en tidligere ukjent rolle til BHB i å regulere proteinhomeostase i hjernen, og demonstrerer dens evne til å fjerne feilfoldede proteiner knyttet til aldring og Alzheimers sykdom. Ved å utnytte ketonmetabolisme, kan BHB-baserte intervensjoner gi en ny terapeutisk tilnærming for nevrodegenerative sykdommer.