Kanker

Het ketogeen dieet als metabolisch middel om de therapeutische werkzaamheid van mebendazol en devimistat bij juveniele syngene hooggradige gliomen te versterken.  

Pediatrische hooggradige gliomen (HGG's) zijn agressieve hersentumoren met een slechte prognose en aanzienlijke toxiciteit als gevolg van de behandeling. Omdat glioomcellen sterk afhankelijk zijn van glucose- en glutaminemetabolisme, onderzochten onderzoekers of een ketogeen dieet (KD) de effecten van twee metabolische geneesmiddelen zou kunnen versterken: mebendazol (MBZ), een antiparasitair middel met antitumoractiviteit, en devimistat (CPI-613), een remmer van het mitochondriale metabolisme. Deze preklinische studie maakte gebruik van juveniele syngene muismodellen van hooggradige gliomen, waaronder het zeer invasieve VM-M3-model en het niet-invasieve CT-2A-model, evenals de humane pediatrische glioomcellijn SF-188.

Jonge muizen werden geïmplanteerd met gliomacellen en kregen ofwel een standaarddieet ofwel een ad libitum ketogeen dieet, ontworpen om het lichaamsgewicht te behouden terwijl nutritionele ketose werd geïnduceerd. MBZ werd drie dagen per week toegediend samen met het ketogene dieet, terwijl devimistat een of twee keer per week via injectie werd toegediend. Tumorprogressie werd beoordeeld met behulp van bioluminescentiebeeldvorming, en ook overleving, histologie, medicijnafgifte en effecten op metabole routes werden geëvalueerd.

Belangrijkste bevindingen

• Effecten van het ketogeen dieet: Een ketogeen dieet verlaagde de bloedglucose, verhoogde de β-hydroxybutyraat (BHB)-spiegel, verlaagde de glucose-ketonindex (GKI) en verminderde tumorinvasie in vergelijking met een standaarddieet.
• MBZ + KD: De combinatie van mebendazol (MBZ) met KD verminderde de tumorgroei en -invasie en verlengde de overleving in vergelijking met KD alleen.
• Devimistat + KD: Devimistat remde de tumorgroei in vitro, maar toonde in vivo alleen werkzaamheid aan in combinatie met KD, waarbij de combinatie de laagste tumorlast opleverde.
• Overleving: Zowel MBZ + KD als devimistat + KD verlengden de overleving significant in het CT-2A glioommodel.
• mechanismen: MBZ verlaagde de markers van glucose- en glutaminemetabolisme, terwijl zowel MBZ als devimistat de proliferatie van menselijke pediatrische glioomcellen remden.
• Veiligheid: Het ketogeen dieet hielp het lichaamsgewicht op peil te houden en er werden geen duidelijke aanwijzingen gevonden voor levertoxiciteit als gevolg van MBZ.

Conclusie

Deze preklinische studie suggereert dat ketogene metabole therapie de therapeutische effecten van MBZ en devimistat in modellen van juveniele gliomen kan versterken door zich te richten op het glucose- en glutaminemetabolisme, waardoor tumorinvasie wordt verminderd en de overleving verbetert. De bevindingen zijn echter beperkt tot cel- en diermodellen en zijn mogelijk niet van toepassing op alle pediatrische HGG-subtypen. Verder mechanistisch onderzoek en validatie in aanvullende modellen zijn nodig voordat klinische toepassing mogelijk is.