Metabool syndroom, Psychiatrische stoornissen, Neurologie

β-hydroxybutyraat is een metabolische regulator van proteostase in de hersenen van ouderen en mensen met de ziekte van Alzheimer

Achtergrond

Veroudering en neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer (AD), worden gekenmerkt door de ophoping van verkeerd gevouwen en onoplosbare eiwitten.

In deze studie werd de rol van het ketonlichaam β-hydroxybutyraat (BHB) als metabolische regulator van de proteïnehomeostase (d.w.z. proteostase) onderzocht en het vermogen ervan om de verwijdering van pathologische proteïnen in de hersenen te bevorderen.

Methoden

Het onderzoek omvatte in vitro, in vivo (muizen) en nematodenmodellen, en omvatte proteomische analyse en massaspectrometrie om eiwitten te identificeren die door BHB zijn beïnvloed. Muizen kregen een ketonester toegediend om de BHB-niveaus te verhogen en de impact ervan op de oplosbaarheid van eiwitten en de klaring in de hersenen te beoordelen.

Belangrijkste bevindingen

• BHB bevordert de verwijdering van eiwitten: BHB induceerde selectief de onoplosbaarheid en verwijdering van pathogene eiwitten, zoals amyloïde-β, een kenmerk van de ziekte van Alzheimer.
• Mechanisme onafhankelijk van chemische modificatie: BHB-gestuurde onoplosbaarheid van eiwitten werd niet veroorzaakt door covalente eiwitmodificatie, pH-veranderingen of opgeloste stofbelasting, wat duidt op een direct metabolisch effect.
• Validatie in diermodellen:
  • Bij muizen leidde toediening van BHB via een ketonester tot een vermindering van neurodegeneratie-gerelateerde eiwitten in de hersenen.
  • In C. elegans-modellen van amyloïde-β-aggregatie verminderde BHB de proteotoxiciteit, waardoor de cellulaire functie verbeterde.

• Metabole link met proteostase: het effect van BHB op de proteïne-opruiming liep parallel met natuurlijke mechanismen die worden veroorzaakt door vasten, zoals autofagie. Dit suggereert dat ketonlichamen mogelijk fungeren als metabolische regulatoren van de proteïnehomeostase.
• Therapeutisch potentieel: Deze bevindingen benadrukken het therapeutische potentieel van BHB bij neurodegeneratieve ziekten, waarbij pathologische eiwitaccumulatie bijdraagt ​​aan de progressie van de ziekte.

Conclusie

Deze studie identificeert een voorheen onbekende rol van BHB bij het reguleren van proteïnehomeostase in de hersenen, wat aantoont dat het in staat is om misgevouwen proteïnen die verband houden met veroudering en de ziekte van Alzheimer op te ruimen. Door ketonmetabolisme te benutten, zouden BHB-gebaseerde interventies een nieuwe therapeutische benadering kunnen bieden voor neurodegeneratieve ziekten.