Cancro

La dieta chetogenica come veicolo metabolico per potenziare l'efficacia terapeutica di mebendazolo e devimistat nel glioma giovanile singenico di alto grado  

I gliomi pediatrici di alto grado (HGG) sono tumori cerebrali aggressivi con prognosi infausta e una notevole tossicità correlata al trattamento. Poiché le cellule del glioma dipendono fortemente dal metabolismo del glucosio e della glutammina, i ricercatori hanno studiato se una dieta chetogenica (KD) potesse potenziare gli effetti di due farmaci metabolici: il mebendazolo (MBZ), un farmaco antiparassitario con attività antitumorale, e il devimistat (CPI-613), un inibitore del metabolismo mitocondriale. Questo studio preclinico ha utilizzato modelli murini singenici giovanili di glioma di alto grado, tra cui il modello altamente invasivo VM-M3 e il modello non invasivo CT-2A, nonché la linea cellulare di glioma pediatrico umano SF-188.

Topi giovani sono stati impiantati con cellule di glioma e alimentati con una dieta standard o con una dieta chetogenica ad libitum, studiata per mantenere il peso corporeo e indurre la chetosi nutrizionale. Il MBZ è stato somministrato con la dieta chetogenica per tre giorni consecutivi a settimana, mentre il devimistat è stato somministrato tramite iniezione una o due volte a settimana. La progressione del tumore è stata valutata mediante imaging di bioluminescenza, e sono stati valutati anche la sopravvivenza, l'istologia, la somministrazione del farmaco e gli effetti sulle vie metaboliche.

Risultati chiave

• Effetti della dieta chetogenica: Rispetto a una dieta standard, la dieta chetogenica ha ridotto la glicemia, aumentato i livelli di β-idrossibutirrato (BHB), abbassato l'indice glucosio-chetoni (GKI) e ridotto l'invasione tumorale.
• MBZ + KD: La combinazione di mebendazolo (MBZ) e dieta chetogenica (KD) ha ridotto la crescita e l'invasione del tumore, prolungando al contempo la sopravvivenza rispetto alla sola dieta chetogenica.
• Devimistat + KD: Il devimistat ha ridotto la crescita tumorale in vitro, ma ha dimostrato efficacia in vivo solo se combinato con la dieta chetogenica (KD), con la quale la combinazione ha prodotto il carico tumorale più basso.
• Sopravvivenza: Sia MBZ + KD che devimistat + KD hanno prolungato significativamente la sopravvivenza nel modello di glioma CT-2A.
• meccanismi: MBZ ha ridotto i marcatori del metabolismo del glucosio e della glutammina, mentre sia MBZ che devimistat hanno inibito la proliferazione delle cellule di glioma pediatrico umano.
• Sicurezza: La dieta chetogenica ha contribuito a mantenere il peso corporeo e non è stata osservata alcuna evidenza di tossicità epatica evidente correlata al MBZ.

Conclusione

Questo studio preclinico suggerisce che la terapia metabolica chetogenica potrebbe potenziare gli effetti terapeutici di MBZ e devimistat in modelli di glioma giovanile, agendo sul metabolismo del glucosio e della glutammina, riducendo l'invasione tumorale e migliorando la sopravvivenza. Tuttavia, i risultati sono limitati a modelli cellulari e animali e potrebbero non essere applicabili a tutti i sottotipi di glioma di alto grado pediatrico. Ulteriori studi meccanicistici e la validazione in modelli aggiuntivi sono necessari prima della traslazione clinica.