Sindrome metabolica, disturbi psichiatrici, neurologia

Il β-idrossibutirrato è un regolatore metabolico della proteostasi nel cervello anziano e affetto da malattia di Alzheimer

sfondo

L'invecchiamento e le malattie neurodegenerative, come il morbo di Alzheimer (MA), sono caratterizzati dall'accumulo di proteine ​​mal ripiegate e insolubili.

Questo studio ha indagato il ruolo del corpo chetonico β-idrossibutirrato (BHB) come regolatore metabolico dell'omeostasi proteica (ovvero proteostasi) e la sua capacità di promuovere l'eliminazione delle proteine ​​patologiche nel cervello.

Metodi

La ricerca ha incluso modelli in vitro, in vivo (topi) e di nematodi, e ha incluso analisi proteomica e spettrometria di massa per identificare le proteine ​​interessate da BHB. Ai topi è stato somministrato un estere chetonico per aumentare i livelli di BHB e valutare il suo impatto sulla solubilità e la clearance delle proteine ​​nel cervello.

Risultati chiave

• BHB promuove la rimozione delle proteine: BHB induce selettivamente l'insolubilità e la rimozione delle proteine ​​patogene, come l'amiloide-β, un segno distintivo del morbo di Alzheimer.
• Meccanismo indipendente dalla modifica chimica: l'insolubilizzazione delle proteine ​​indotta da BHB non era dovuta a modifiche covalenti delle proteine, a variazioni del pH o al carico di soluto, il che suggerisce un effetto metabolico diretto.
• Validazione nei modelli animali:
  • Nei topi, la somministrazione di BHB tramite un estere chetonico ha ridotto le proteine ​​correlate alla neurodegenerazione nel cervello.
  • Nei modelli di aggregazione dell'amiloide-β in C. elegans, il BHB ha ridotto la proteotossicità, migliorando la funzione cellulare.

• Collegamento metabolico con la proteostasi: l'effetto del BHB sulla clearance delle proteine ​​è parallelo ai meccanismi naturali indotti dal digiuno, come l'autofagia, suggerendo che i corpi chetonici possono agire come regolatori metabolici dell'omeostasi proteica.
• Potenziale terapeutico: questi risultati evidenziano il potenziale terapeutico del BHB per le malattie neurodegenerative, in cui l'accumulo patologico di proteine ​​contribuisce alla progressione della malattia.

Conclusione

Questo studio identifica un ruolo precedentemente sconosciuto del BHB nella regolazione dell'omeostasi proteica nel cervello, dimostrando la sua capacità di eliminare le proteine ​​mal ripiegate collegate all'invecchiamento e al morbo di Alzheimer. Sfruttando il metabolismo dei chetoni, gli interventi basati sul BHB potrebbero fornire un nuovo approccio terapeutico per le malattie neurodegenerative.