Cancer

Le régime cétogène comme vecteur métabolique améliorant l'efficacité thérapeutique du mébendazole et du devimistat dans le gliome syngénique juvénile de haut grade  

Les gliomes de haut grade (GHG) pédiatriques sont des tumeurs cérébrales agressives, associées à un mauvais pronostic et à une toxicité importante liée au traitement. Les cellules gliales étant fortement dépendantes du métabolisme du glucose et de la glutamine, des chercheurs ont étudié si un régime cétogène (RC) pouvait potentialiser les effets de deux médicaments métaboliques : le mébendazole (MBZ), un antiparasitaire aux propriétés anticancéreuses, et le devimistat (CPI-613), un inhibiteur du métabolisme mitochondrial. Cette étude préclinique a utilisé des modèles murins syngéniques juvéniles de gliome de haut grade, notamment le modèle VM-M3, hautement invasif, et le modèle CT-2A, non invasif, ainsi que la lignée cellulaire de gliome pédiatrique humain SF-188.

Des souris juvéniles ont reçu une implantation de cellules de gliome et ont été soumises soit à un régime alimentaire standard, soit à un régime cétogène ad libitum conçu pour maintenir leur poids corporel tout en induisant une cétose nutritionnelle. Le MBZ a été administré avec le régime cétogène trois jours consécutifs par semaine, tandis que le devimistat a été administré par injection une ou deux fois par semaine. La progression tumorale a été évaluée par imagerie de bioluminescence ; la survie, l’histologie, l’administration du médicament et les effets sur les voies métaboliques ont également été analysés.

Principales conclusions

• Effets du régime cétogène : Le régime KD a réduit la glycémie, augmenté les niveaux de β-hydroxybutyrate (BHB), abaissé l'indice glucose-cétone (GKI) et réduit l'invasion tumorale par rapport à un régime standard.
• MBZ + KD : L'association du mébendazole (MBZ) avec le KD a réduit la croissance et l'invasion tumorales tout en prolongeant la survie par rapport au KD seul.
• Devimistat + KD : Le devimistat a réduit la croissance tumorale in vitro, mais n'a démontré d'efficacité in vivo que lorsqu'il était combiné avec le KD, cette combinaison produisant la charge tumorale la plus faible.
• Survie: L'association MBZ + KD et l'association devimistat + KD ont toutes deux prolongé de manière significative la survie dans le modèle de gliome CT-2A.
• Mécanismes: Le MBZ a réduit les marqueurs du métabolisme du glucose et de la glutamine, tandis que le MBZ et le devimistat ont tous deux inhibé la prolifération des cellules de gliome pédiatrique humain.
• Sécurité Relative Le régime KD a permis de maintenir le poids corporel, et aucune preuve de toxicité hépatique évidente liée au MBZ n'a été observée.

Conclusion

Cette étude préclinique suggère qu'une thérapie métabolique cétogène pourrait potentialiser les effets thérapeutiques du MBZ et du devimistat dans des modèles de gliome juvénile en ciblant le métabolisme du glucose et de la glutamine, en réduisant l'invasion tumorale et en améliorant la survie. Toutefois, ces résultats se limitent aux modèles cellulaires et animaux et pourraient ne pas s'appliquer à tous les sous-types de gliomes de haut grade pédiatriques. Des études mécanistiques complémentaires et une validation sur d'autres modèles sont nécessaires avant toute application clinique.