Syndrome métabolique, troubles psychiatriques, neurologie

Le β-hydroxybutyrate est un régulateur métabolique de la protéostasie dans le cerveau des personnes âgées et atteintes de la maladie d'Alzheimer

Présentation

Le vieillissement et les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer (MA), sont caractérisés par l’accumulation de protéines mal repliées et insolubles.

Cette étude a examiné le rôle du corps cétonique β-hydroxybutyrate (BHB) en tant que régulateur métabolique de l'homéostasie des protéines (c'est-à-dire de la protéostasie) et sa capacité à favoriser l'élimination des protéines pathologiques dans le cerveau.

Méthodologie

L'étude a porté sur des modèles in vitro, in vivo (souris) et sur des nématodes, et comprenait une analyse protéomique et une spectrométrie de masse pour identifier les protéines affectées par le BHB. On a administré aux souris un ester de cétone pour augmenter les niveaux de BHB et évaluer son impact sur la solubilité et la clairance des protéines dans le cerveau.

Principales conclusions

• Le BHB a favorisé la clairance des protéines : le BHB a induit de manière sélective l'insolubilité et la clairance des protéines pathogènes, telles que l'amyloïde-β, une caractéristique de la maladie d'Alzheimer.
• Mécanisme indépendant de la modification chimique : l'insolubilisation des protéines induite par le BHB n'était pas due à une modification covalente des protéines, à des changements de pH ou à une charge de soluté, ce qui suggère un effet métabolique direct.
• Validation dans les modèles animaux :
  • Chez la souris, l’administration de BHB via un ester cétonique a réduit les protéines liées à la neurodégénérescence dans le cerveau.
  • Dans les modèles d'agrégation d'amyloïde-β de C. elegans, le BHB a réduit la protéotoxicité, améliorant ainsi la fonction cellulaire.

• Lien métabolique avec la protéostasie : l'effet du BHB sur la clairance des protéines est parallèle aux mécanismes naturels induits par le jeûne, tels que l'autophagie, suggérant que les corps cétoniques peuvent agir comme régulateurs métaboliques de l'homéostasie des protéines.
• Potentiel thérapeutique : Ces résultats soulignent le potentiel thérapeutique du BHB pour les maladies neurodégénératives, où l’accumulation pathologique de protéines contribue à la progression de la maladie.

Conclusion

Cette étude identifie un rôle jusqu'alors inconnu du BHB dans la régulation de l'homéostasie des protéines dans le cerveau, démontrant sa capacité à éliminer les protéines mal repliées liées au vieillissement et à la maladie d'Alzheimer. En exploitant le métabolisme des cétones, les interventions à base de BHB pourraient fournir une nouvelle approche thérapeutique pour les maladies neurodégénératives.