Síndrome metabólico, trastornos psiquiátricos, neurología

El β-hidroxibutirato es un regulador metabólico de la proteostasis en el cerebro envejecido y con enfermedad de Alzheimer.

Fondo

El envejecimiento y las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (EA), se caracterizan por la acumulación de proteínas mal plegadas e insolubles.

Este estudio investigó el papel del cuerpo cetónico β-hidroxibutirato (BHB) como regulador metabólico de la homeostasis de las proteínas (es decir, la proteostasis) y su capacidad para promover la eliminación de proteínas patológicas en el cerebro.

Métodos

La investigación incluyó modelos in vitro, in vivo (ratones) y de nematodos, e incluyó análisis proteómico y espectrometría de masas para identificar las proteínas afectadas por el BHB. Se administró a los ratones un éster de cetona para elevar los niveles de BHB y evaluar su impacto en la solubilidad y la eliminación de proteínas en el cerebro.

Principales Conclusiones

• BHB promovió la eliminación de proteínas: BHB indujo selectivamente la insolubilidad y la eliminación de proteínas patógenas, como la amiloide-β, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.
• Mecanismo independiente de la modificación química: la insolubilización de proteínas impulsada por BHB no se debió a la modificación covalente de la proteína, cambios de pH o carga de soluto, lo que sugiere un efecto metabólico directo.
• Validación en modelos animales:
  • En ratones, la administración de BHB a través de un éster de cetona redujo las proteínas relacionadas con la neurodegeneración en el cerebro.
  • En modelos de agregación amiloide-β de C. elegans, BHB redujo la proteotoxicidad, mejorando la función celular.

• Vínculo metabólico con la proteostasis: el efecto del BHB sobre la depuración de proteínas fue paralelo a los mecanismos naturales inducidos por el ayuno, como la autofagia, lo que sugiere que los cuerpos cetónicos pueden actuar como reguladores metabólicos de la homeostasis de las proteínas.
• Potencial terapéutico: Estos hallazgos resaltan el potencial terapéutico del BHB para las enfermedades neurodegenerativas, donde la acumulación patológica de proteínas contribuye a la progresión de la enfermedad.

Conclusión

Este estudio identifica una función desconocida hasta ahora del BHB en la regulación de la homeostasis proteica en el cerebro, demostrando su capacidad para eliminar las proteínas mal plegadas vinculadas al envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer. Al aprovechar el metabolismo de las cetonas, las intervenciones basadas en el BHB podrían proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para las enfermedades neurodegenerativas.