ΚΑΡΚΙΝΟΣ

Η κετογονική δίαιτα ως μεταβολικό όχημα που ενισχύει τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της μεβενδαζόλης και της δεβιμιστάτης σε νεανικό συγγενές γλοίωμα υψηλού βαθμού  

Τα παιδιατρικά γλοιώματα υψηλού βαθμού κακοήθειας (HGGs) είναι επιθετικοί όγκοι εγκεφάλου με κακή έκβαση και σημαντική τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία. Επειδή τα κύτταρα του γλοιώματος εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από τον μεταβολισμό της γλυκόζης και της γλουταμίνης, οι ερευνητές διερεύνησαν εάν μια κετογονική δίαιτα (KD) θα μπορούσε να ενισχύσει τις επιδράσεις δύο μεταβολικών φαρμάκων: της μεβενδαζόλης (MBZ), ενός αντιπαρασιτικού φαρμάκου με αντικαρκινική δράση, και της δεβιμιστάτης (CPI-613), ενός αναστολέα μιτοχονδριακού μεταβολισμού. Αυτή η προκλινική μελέτη χρησιμοποίησε συγγενικά μοντέλα ποντικών γλοιώματος υψηλού βαθμού κακοήθειας σε νεαρά άτομα, συμπεριλαμβανομένου του εξαιρετικά επεμβατικού μοντέλου VM-M3 και του μη επεμβατικού μοντέλου CT-2A, καθώς και της ανθρώπινης κυτταρικής σειράς παιδιατρικού γλοιώματος SF-188.

Σε νεαρά ποντίκια εμφυτεύτηκαν κύτταρα γλοιώματος και τους χορηγήθηκε είτε μια τυπική δίαιτα είτε μια κετογονική δίαιτα ad libitum σχεδιασμένη για τη διατήρηση του σωματικού βάρους, προκαλώντας παράλληλα θρεπτική κέτωση. Το MBZ χορηγήθηκε με την κετογονική δίαιτα τρεις συνεχόμενες ημέρες την εβδομάδα, ενώ η δεβιμιστάτη χορηγήθηκε με ένεση μία ή δύο φορές την εβδομάδα. Η εξέλιξη του όγκου αξιολογήθηκε με απεικόνιση βιοφωταύγειας και αξιολογήθηκαν επίσης η επιβίωση, η ιστολογία, η χορήγηση φαρμάκων και οι επιδράσεις της μεταβολικής οδού.

Σημαντικά ευρήματα

• Επιδράσεις της κετογονικής δίαιτας: Η KD μείωσε τη γλυκόζη στο αίμα, αύξησε τα επίπεδα β-υδροξυβουτυρικού (BHB), μείωσε τον δείκτη κετόνης γλυκόζης (GKI) και μείωσε την εισβολή του όγκου σε σύγκριση με μια τυπική δίαιτα.
• MBZ + KD: Ο συνδυασμός μεβενδαζόλης (MBZ) με KD μείωσε την ανάπτυξη και την εισβολή του όγκου, ενώ παράλληλα παρέτεινε την επιβίωση σε σύγκριση με τη KD μόνο.
• Δεβιμιστάτη + KD: Η δεβιμιστάτη μείωσε την ανάπτυξη του όγκου in vitro, αλλά επέδειξε αποτελεσματικότητα in vivo μόνο όταν συνδυάστηκε με KD, με τον συνδυασμό να προκαλεί το χαμηλότερο φορτίο όγκου.
• Επιβίωση: Τόσο το MBZ + KD όσο και η δεβιμιστάτη + KD παρέτειναν σημαντικά την επιβίωση στο μοντέλο γλοιώματος CT-2A.
• Μηχανισμοί: Η MBZ μείωσε τους δείκτες μεταβολισμού της γλυκόζης και της γλουταμίνης, ενώ τόσο η MBZ όσο και η δεβιμιστάτη ανέστειλαν τον πολλαπλασιασμό των ανθρώπινων παιδιατρικών κυττάρων γλοιώματος.
• Ασφάλεια: Η KD βοήθησε στη διατήρηση του σωματικού βάρους και δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις εμφανούς ηπατικής τοξικότητας σχετιζόμενης με την MBZ.

Συμπέρασμα

Αυτή η προκλινική μελέτη υποδηλώνει ότι η κετογονική μεταβολική θεραπεία μπορεί να ενισχύσει τις θεραπευτικές επιδράσεις της MBZ και της δεβιμιστάτης σε μοντέλα νεανικού γλοιώματος στοχεύοντας τον μεταβολισμό της γλυκόζης και της γλουταμίνης, μειώνοντας την εισβολή του όγκου και βελτιώνοντας την επιβίωση. Ωστόσο, τα ευρήματα περιορίζονται σε κυτταρικά και ζωικά μοντέλα και ενδέχεται να μην ισχύουν για όλους τους παιδιατρικούς υποτύπους HGG. Απαιτούνται περαιτέρω μηχανιστικές μελέτες και επικύρωση σε πρόσθετα μοντέλα πριν από την κλινική μετάφραση.