Krebs

Ketogene Diät als metabolisches Vehikel zur Steigerung der therapeutischen Wirksamkeit von Mebendazol und Devimistat bei juvenilen syngenen hochgradigen Gliomen  

Pädiatrische hochgradige Gliome (HGG) sind aggressive Hirntumoren mit schlechter Prognose und erheblicher behandlungsbedingter Toxizität. Da Gliomzellen stark auf den Glukose- und Glutaminstoffwechsel angewiesen sind, untersuchten Forscher, ob eine ketogene Diät (KD) die Wirkung zweier Stoffwechselmedikamente verstärken kann: Mebendazol (MBZ), ein Antiparasitikum mit Antitumorwirkung, und Devimistat (CPI-613), ein Inhibitor des mitochondrialen Stoffwechsels. In dieser präklinischen Studie wurden juvenile syngene Mausmodelle für hochgradige Gliome verwendet, darunter das hochinvasive VM-M3-Modell und das nicht-invasive CT-2A-Modell, sowie die humane pädiatrische Gliomzelllinie SF-188.

Jungmäusen wurden Gliomzellen implantiert und sie erhielten entweder Standardfutter oder eine ad libitum ketogene Diät, die das Körpergewicht aufrechterhielt und gleichzeitig eine ernährungsbedingte Ketose induzierte. MBZ wurde drei Tage pro Woche zusammen mit der ketogenen Diät verabreicht, während Devimistat ein- bis zweimal wöchentlich injiziert wurde. Das Tumorwachstum wurde mittels Biolumineszenz-Bildgebung beurteilt; außerdem wurden Überleben, Histologie, Wirkstoffverabreichung und Auswirkungen auf Stoffwechselwege untersucht.

Hauptergebnisse

• Auswirkungen der ketogenen Diät: Die ketogene Diät senkte den Blutzuckerspiegel, erhöhte den β-Hydroxybutyrat-Spiegel (BHB), senkte den Glukose-Keton-Index (GKI) und verringerte die Tumorinvasion im Vergleich zu einer Standarddiät.
• MBZ + KD: Die Kombination von Mebendazol (MBZ) mit KD reduzierte das Tumorwachstum und die Invasion und verlängerte das Überleben im Vergleich zu KD allein.
• Devimistat + KD: Devimistat reduzierte das Tumorwachstum in vitro, zeigte aber in vivo nur in Kombination mit KD Wirksamkeit, wobei die Kombination die geringste Tumorlast ergab.
• Überleben: Sowohl MBZ + KD als auch Devimistat + KD verlängerten das Überleben im CT-2A-Gliommodell signifikant.
• Mechanismen: MBZ reduzierte Marker des Glukose- und Glutaminstoffwechsels, während sowohl MBZ als auch Devimistat die Proliferation von humanen pädiatrischen Gliomzellen hemmten.
• Sicherheit: KD half, das Körpergewicht zu halten, und es wurden keine Anzeichen einer offensichtlichen MBZ-bedingten Lebertoxizität beobachtet.

Fazit

Diese präklinische Studie legt nahe, dass eine ketogene Stoffwechseltherapie die therapeutische Wirkung von MBZ und Devimistat in juvenilen Gliommodellen verstärken kann, indem sie den Glukose- und Glutaminstoffwechsel beeinflusst, die Tumorinvasion reduziert und das Überleben verbessert. Die Ergebnisse beschränken sich jedoch auf Zell- und Tiermodelle und sind möglicherweise nicht auf alle pädiatrischen HGG-Subtypen übertragbar. Weitere mechanistische Studien und eine Validierung in zusätzlichen Modellen sind vor einer klinischen Anwendung erforderlich.