Metabolisches Syndrom, Psychische Störungen, Neurologie

β-Hydroxybutyrat ist ein metabolischer Regulator der Proteostase im gealterten und an Alzheimer erkrankten Gehirn

Hintergrund

Alterung und neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit (AD) sind durch die Ansammlung fehlgefalteter und unlöslicher Proteine ​​gekennzeichnet.

In dieser Studie wurde die Rolle des Ketonkörpers β-Hydroxybutyrat (BHB) als metabolischer Regulator der Proteinhomöostase (d. h. Proteostase) und seine Fähigkeit untersucht, die Beseitigung pathologischer Proteine ​​im Gehirn zu fördern.

Methoden

Die Forschung umfasste In-vitro-, In-vivo- (Mäuse) und Fadenwurmmodelle sowie Proteomanalyse und Massenspektrometrie, um von BHB betroffene Proteine ​​zu identifizieren. Den Mäusen wurde ein Ketonester verabreicht, um den BHB-Spiegel zu erhöhen und dessen Einfluss auf die Proteinlöslichkeit und -clearance im Gehirn zu beurteilen.

Hauptergebnisse

• BHB fördert die Proteinbeseitigung: BHB induziert selektiv die Unlöslichkeit und Beseitigung pathogener Proteine ​​wie Amyloid-β, ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit.
• Von chemischer Modifikation unabhängiger Mechanismus: Die durch BHB verursachte Proteinunlöslichkeit war nicht auf kovalente Proteinmodifikation, pH-Änderungen oder gelöste Stoffbelastung zurückzuführen, was auf einen direkten metabolischen Effekt hindeutet.
• Validierung im Tiermodell:
  • Bei Mäusen reduzierte die Verabreichung von BHB über einen Ketonester die mit der Neurodegeneration in Zusammenhang stehenden Proteine ​​im Gehirn.
  • In C. elegans-Modellen der Amyloid-β-Aggregation reduzierte BHB die Proteotoxizität und verbesserte die Zellfunktion.

• Stoffwechselverbindung zur Proteostase: Die Wirkung von BHB auf die Protein-Clearance verlief parallel zu natürlichen Mechanismen, die durch Fasten ausgelöst werden, wie etwa der Autophagie. Dies lässt darauf schließen, dass Ketonkörper als Stoffwechselregulatoren der Proteinhomöostase wirken könnten.
• Therapeutisches Potenzial: Diese Erkenntnisse unterstreichen das therapeutische Potenzial von BHB für neurodegenerative Erkrankungen, bei denen eine pathologische Proteinansammlung zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt.

Fazit

Diese Studie identifiziert eine bisher unbekannte Rolle von BHB bei der Regulierung der Proteinhomöostase im Gehirn und zeigt seine Fähigkeit, fehlgefaltete Proteine ​​zu beseitigen, die mit Alterung und Alzheimer in Zusammenhang stehen. Durch die Nutzung des Ketonstoffwechsels könnten BHB-basierte Interventionen einen neuartigen therapeutischen Ansatz für neurodegenerative Erkrankungen bieten.