Metabolisk syndrom, psykiatriske lidelser, neurologi

β-hydroxybutyrat er en metabolisk regulator af proteostase i ældre og Alzheimers hjerne

Baggrund

Aldring og neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom (AD), er karakteriseret ved akkumulering af fejlfoldede og uopløselige proteiner.

Denne undersøgelse undersøgte ketonlegemets β-hydroxybutyrat (BHB) rolle som en metabolisk regulator af proteinhomeostase (dvs. proteostase) og dets evne til at fremme clearance af patologiske proteiner i hjernen.

Metoder

Forskningen omfattede in vitro-, in vivo- (mus)- og nematodemodeller og omfattede proteomisk analyse og massespektrometri for at identificere proteiner påvirket af BHB. Mus fik indgivet en ketonester for at hæve BHB-niveauer og vurdere dets indvirkning på proteinopløselighed og clearance i hjernen.

Nøglebedømmelser

• BHB fremmede proteinclearance: BHB inducerede selektivt uopløseligheden og clearance af patogene proteiner, såsom amyloid-β, et kendetegn for Alzheimers sygdom.
• Mekanisme uafhængig af kemisk modifikation: BHB-drevet proteininsolubilisering skyldtes ikke kovalent proteinmodifikation, pH-ændringer eller belastning af opløst stof, hvilket tyder på en direkte metabolisk effekt.
• Validering i dyremodeller:
  • Hos mus reducerede BHB-administration via en ketonester neurodegenerationsrelaterede proteiner i hjernen.
  • I C. elegans-modeller af amyloid-β-aggregering reducerede BHB proteotoksicitet, hvilket forbedrede cellulær funktion.

• Metabolisk forbindelse til proteostase: BHB's effekt på proteinclearance var parallel med naturlige mekanismer induceret af faste, såsom autofagi, hvilket tyder på, at ketonlegemer kan fungere som metaboliske regulatorer af proteinhomeostase.
• Terapeutisk potentiale: Disse resultater fremhæver BHB's terapeutiske potentiale for neurodegenerative sygdomme, hvor patologisk proteinakkumulering bidrager til sygdomsprogression.

Konklusion

Denne undersøgelse identificerer en hidtil ukendt rolle for BHB i reguleringen af ​​proteinhomeostase i hjernen, hvilket viser dens evne til at fjerne fejlfoldede proteiner forbundet med aldring og Alzheimers sygdom. Ved at udnytte ketonmetabolisme kan BHB-baserede interventioner give en ny terapeutisk tilgang til neurodegenerative sygdomme.